L'essai désormais tristement célèbre mais pas très utile du N95 (Loeb 2022)

Lorsqu'un article scientifique est immédiatement couvert par des médias non professionnels, vous pouvez presque garantir un grand nombre de prises incorrectes. Lorsqu'un nouvel article est publié sur un sujet vivement débattu, vous êtes obligé de voir des opinions fortes dépourvues de presque toutes les nuances. La seule chose qui est quelque peu étrange dans la réaction à cet article particulier (Loeb 2022) est que nous parlons de masques. Pouvez-vous imaginer que quelqu'un se soucie d'un ECR examinant des masques médicaux en 2018 ? Comment nous aspirons tous à des temps plus simples, mais vivant dans le monde que nous vivons, je suppose que nous devrions essayer de comprendre ce que dit réellement ce document.

Loeb M, Bartholomew A, Hashmi M, Tarhuni W, Hassany M, Youngster I, Somayaji R, Larios O, Kim J, Missaghi B, Vayalumkal JV, Mertz D, Chagla Z, Cividino M, Ali K, Mansour S, Castellucci LA, Frenette C, Parkes L, Downing M, Muller M, Glavin V, Newton J, Hookoom R, Leis JA, Kinross J, Smith S, Borhan S, Singh P, Pullenayegum E, Conly J.Masques médicaux versus respirateurs N95 pour prévenir le COVID-19 chez les travailleurs de la santé : un essai randomisé. Ann Stagiaire Med. 29 novembre 2022. doi : 10.7326/M22-1966. Epub avant impression. PMID : 36442064 NCT04296643

Loeb 2022 est un ECR de non-infériorité ouvert, pragmatique et multicentrique. Le procès s'est déroulé de mai 2020 à mars 2022.

Travailleurs de la santé (TS) qui fournissent des soins directs aux patients atteints de COVID-19 confirmé ou suspecté. Ils comprenaient des travailleurs de la santé de 29 établissements de soins de santé : 17 hôpitaux de soins actifs au Canada, 4 hôpitaux de soins actifs au Pakistan, 2 établissements de soins de longue durée en Israël et 6 hôpitaux de soins actifs en Égypte. Ils ont exclu les travailleurs de la santé qui n'avaient pas subi de test d'ajustement approprié, avaient des comorbidités pour le COVID sévère, avaient déjà eu une infection au COVID ou qui étaient complètement vaccinés.

Les travailleurs de la santé ont reçu pour instruction de porter un N95 lorsqu'ils prodiguent des soins de routine aux patients atteints de COVID-19 connu ou suspecté.

Les travailleurs de la santé ont reçu pour instruction de porter un masque chirurgical lorsqu'ils prodiguent des soins de routine aux patients atteints de COVID-19. Cependant, ils étaient autorisés à porter un N95 à tout moment, en fonction de leur propre évaluation des risques au point de service.

La phase d'intervention a duré 10 semaines. Tous les sites avaient apparemment une politique de masquage universelle en place, de sorte que tous les travailleurs de la santé étaient censés porter un masque quelconque à tout moment dans l'établissement.

Le résultat principal était l'infection au COVID-19 confirmée par PCR.

Au total, 1 009 travailleurs de la santé ont été inclus dans cet essai, dont 1 004 ont été inclus dans l'analyse en intention de traiter.

Lerésultat primairedes infections confirmées par PCR sont survenues dans 10,5 % du groupe N95 et 9,3 % du groupe portant un masque chirurgical (HR 1,14, IC à 95 % 0,77-1,69), ce qui a conduit à une conclusion de non-infériorité sur la base de leur définition.

Des événements indésirables sont survenus chez 10,8 % du groupe portant un masque chirurgical et 13,6 % du groupe N95. (Les événements indésirables étaient presque tous des malaises et des irritations cutanées).

Les différents groupes ont porté leurs masques pendant des durées différentes. Le groupe de masques chirurgicaux portait «toujours» son masque 91% du temps, sur la base d'une enquête d'auto-évaluation. Le groupe N95 portait «toujours» son masque tout en prenant soin des patients COVID 81% du temps.

Une analyse secondaire non planifiée par pays n'était pas statistiquement différente, mais semble montrer des différences relativement spectaculaires entre les sites. (Bien que je discuterai de cette analyse secondaire ci-dessous, et de ses implications si elles sont réelles, il y a toujours un risque extrêmement élevé que ces analyses secondaires soient du bruit plutôt que du signal.)

Bien que cet essai ait été diffusé comme "prouvant" que les N95 sont inefficaces, ce n'est clairement pas le cas. Cela ne prouve pas non plus que les N95 sont efficaces. Honnêtement, en raison de quelques défauts fatals, je ne suis pas sûr que l'étude nous dise grand-chose. (Nous pouvons voir que la taille de l'effet de l'utilisation occasionnelle du N95 sera faible, mais je pense que c'était assez évident avant cette publication.)

Le gros problème avec cette étude est qu'ils n'ont pas vraiment comparé l'utilisation du N95 à l'utilisation d'un masque chirurgical.Ils ont comparé l'utilisation occasionnelle de N95 à l'utilisation occasionnelle de N95 , juste avec des instructions quelque peu différentes. Lorsque les méthodes sont recadrées de cette manière, il est assez clair que le résultat de cet essai a été déterminé avant même qu'il ne commence.

Seuls 80% du groupe N95 ont déclaré porter leur N95 comme ils étaient censés le faire, et c'est probablement une surestimation car c'est entièrement par auto-déclaration. Ils ne rapportent pas ce qui est probablement l'analyse la plus importante : les résultats parmi ceux qui déclarent porter leur masque comme ils étaient censés le faire (c'est-à-dire l'analyse per protocole). Même cela ne nous donnerait pas une grande idée des avantages des N95, car le groupe de masques chirurgicaux était autorisé à porter un N95 quand il le voulait, et nulle part dans le manuscrit ils ne nous disent à quelle fréquence cela s'est produit. Il nous reste une comparaison de l'utilisation du N95 à temps partiel par rapport à l'utilisation du N95 à temps partiel sans description de la façon dont il était à temps partiel dans chaque groupe.

En fait, le problème du croisement est encore pire qu'il n'y paraît. Le groupe N95 n'a pas été invité à porter un N95 à tout moment. On ne leur a même pas demandé de porter un N95 pour toutes les rencontres avec les patients. On leur a juste demandé de porter un N95 pour tous les patients suspectés ou confirmés de COVID. Cependant, lorsque nous testions régulièrement le COVID, nous trouvions régulièrement des patients positifs au COVID sans présenter de symptômes classiques du COVID. Nous savons également que le COVID se propage (peut-être au maximum) à partir d'individus asymptomatiques, de sorte que les patients sans suspicion de COVID peuvent tout simplement ne pas encore présenter de symptômes de COVID. Porter un N95 uniquement pour les patients présentant des symptômes respiratoires, c'est comme n'ouvrir un parapluie qu'après avoir trempé votre chemise. Encore une fois, ils ne nous fournissent absolument aucune information sur la durée pendant laquelle les N95 ont été réellement portés, mais vous pouvez facilement porter un masque chirurgical pendant 90 % de votre quart de travail et être toujours considéré comme parfaitement conforme à la stratégie N95 dans cet essai.

C'est encore pire que ça. Parce que les médecins spécialistes des maladies infectieuses (y compris les auteurs de cet article) ont passé tellement de temps au début de la pandémie à insister sur le fait que le COVID ne se propage pas par voie aérienne, de nombreux travailleurs de la santé ont reçu un faux récit selon lequel ils étaient parfaitement en sécurité tant qu'ils étaient à 6 pieds de leur patient. Dans mon propre service, nous ne fermons toujours même pas les portes des chambres des patients positifs au COVID, et les infirmières retireront leur N95 dès qu'elles sortiront. Le poste de soins infirmiers est à 8 pieds des patients COVID qui ne peuvent pas arrêter de tousser, mais le contrôle des infections a insisté sur le fait que tout le monde est parfaitement en sécurité sans aucun équipement de protection individuelle. Cet essai est encore pire que cela, car selon le protocole original, les infirmières n'avaient pour instruction de porter un N95 qu'à moins d'un mètre d'un patient souffrant à la fois de fièvre et de toux. Bien que le risque de transmission soit le plus élevé à proximité du patient, si vous ignorez tous les autres aspects de la propagation aérienne, vous sapez la valeur de la protection aérienne. En d'autres termes, il s'agissait d'un essai de 2 masques différents, tous deux utilisés dans un paradigme de propagation de gouttelettes, plutôt que d'un essai de précautions aéroportées par rapport aux précautions contre les gouttelettes, ce dont nous avions vraiment besoin.

Dans l'ensemble, la plupart des travailleurs de la santé de cet essai semblaient avoir eu une exposition très limitée au COVID. En regardant le tableau ci-dessous, la plupart des travailleurs de la santé avaient en fait 0 exposition confirmée par semaine, et seuls quelques-uns avaient plus de 5 expositions hebdomadaires confirmées. Non seulement cela signifie que le bénéfice théorique du masquage dans cette population est faible, mais cela signifie également que ces travailleurs de la santé n'ont peut-être porté leur N95 que pendant une infime partie du temps où ils étaient au travail (car ils n'étaient censés le porter que pendant ces expositions.) En d'autres termes, les deux groupes pourraient avoir porté des N95 pendant des durées presque identiques.

La courte durée de cet essai sous-estime probablement tout bénéfice en termes absolus. Ils ont suivi ces personnes pendant environ 9 semaines en moyenne, et bien que non statistiquement significatif, nous constatons 1 % d'infections en moins dans le groupe N95. Si le risque d'infection reste stable tout au long de l'année, cela signifie que sur 52 semaines, vous pourriez constater une diminution de 5 à 6 % des infections. 1% ne vous convaincra peut-être pas de porter un N95, mais une diminution de 5% du risque de COVID (et de tous les désagréments qui vont avec) peut sembler une affaire raisonnable. (Comparez cela à la valeur absolue du vaccin contre la grippe, par exemple.)

Bien que nous sachions que les travailleurs de la santé contractent le COVID dans le cadre de leur travail, nous savons également que la plupart le contractent dans la communauté. Aussi dévoués que nous soyons, nous passons encore la plupart de notre temps à l'extérieur de l'hôpital. Bien sûr, ce que vous faisiez avec ce temps dépendait vraiment du moment de la pandémie et des règles locales. Nous ne disposons pas de suffisamment d'informations pour deviner combien de ces infections se sont produites à l'hôpital, par rapport au nombre qui faisaient simplement partie de la propagation communautaire. Quoi qu'il en soit, je m'attendrais à ce que toute étude examinant cette question nécessite des nombres beaucoup plus importants que ceux inclus ici, car vous vous attendez à ce que le taux d'infection communautaire soit le même dans les deux groupes, et vous vous attendez à ce que ce soit la majorité des infections. Vous devez vous attendre à ce que les groupes obtiennent des résultats assez similaires. Ces auteurs ne semblaient pas en tenir compte dans leurs calculs de puissance.

En parlant de calculs de puissance et d'hypothèses statistiques, j'ai déjà évoqué les nombreux problèmes liés aux essais de non-infériorité, mais ils sont essentiels pour comprendre ce type de recherche. En particulier, pour comprendre les essais de non-infériorité, nous devons comprendre la sélection des marges de non-infériorité. Ce n'est pas un processus scientifique. Les chercheurs peuvent sélectionner le nombre qu'ils veulent, et cette incroyable subjectivité est une source importante de biais et a complètement fait dérailler plusieurs essais dans le passé. Dans cet essai, ils ont décidé que jusqu'à deux fois plus d'infections seraient considérées comme « non inférieures ». En d'autres termes, le groupe du masque chirurgical pourrait avoir 100 % d'infections en plus que le groupe N95 et cet essai considérerait cela comme un résultat équivalent. Ou en utilisant les chiffres absolus sur lesquels ils ont basé leur essai, si 5% du groupe N95 recevaient un diagnostic de COVID-19 et 10% du groupe de masques chirurgicaux l'étaient, les masques chirurgicaux seraient considérés comme «non inférieurs». Vous pouvez vous faire votre propre opinion, mais cela semble être une hypothèse stupide pour fonder un essai sur moi. Si, comme moi, vous pensez que cette marge de non-infériorité est viciée, alors tout le procès était fondamentalement vicié dès le départ. (C'est un énorme problème avec les essais de non-infériorité, qui deviennent populaires parce qu'ils sont plus faciles à exécuter, bien qu'ils soient souvent scientifiquement douteux.)

Cet essai suggère une augmentation de 15 % des infections avec les masques chirurgicaux. Ce n'était pas statistiquement significatif, car l'essai a été conçu pour que ce ne soit pas le cas, mais cela pourrait certainement être cliniquement significatif, en particulier au niveau des systèmes.

Je ne commente généralement pas beaucoup les statistiques, mais il y a un problème important à considérer avec ce procès. Dans les essais de supériorité, nous préférons une analyse en intention de traiter, mais l'exact opposé est vrai lorsque vous menez un essai de non-infériorité. Les analyses en intention de traiter sont plus susceptibles de donner l'impression que les groupes sont similaires, et donc de biaiser vers la non-infériorité. Les essais de non-infériorité sont censés utiliser une analyse par protocole, mais cet essai a utilisé l'intention de traiter, biaisant les résultats vers l'effet nul. Ce n'est pas la meilleure pratique de recherche, et la décision n'est pas du tout expliquée dans le manuscrit. (Cela me semble aussi être un échec de l'examen par les pairs.)

Il y a eu un certain nombre de changements de protocole au cours de cet essai, ce qui est certainement à prévoir pendant une pandémie. Cependant, de l'extérieur, je ne suis pas sûr qu'ils aient tous un sens. Par exemple, ils disent que "le suivi a été réduit de 12 à 10 semaines pour minimiser les perdus de vue". Dans quel monde un changement de 2 semaines de 12 à 10 semaines fait-il une différence ? Ce changement ne semble certainement pas en valoir la peine, étant donné que ces changements de protocole compromettent la validité de l'essai.

Considérant que cet essai s'est déroulé jusqu'en mars 2022, l'exclusion de toutes les personnes qui ont été vaccinées et qui ont déjà eu une infection au COVID en fait vraiment une population incroyablement sélective et non représentative. Je pense que cela explique en partie les chiffres très étranges de ce procès. Bien qu'ils aient inclus 2 sites en Israël, il n'y avait qu'un total de 34 personnes dans le procès en provenance d'Israël. Cela semble être un nombre incroyablement petit. Cela n'a vraiment aucun sens de faire tous les efforts pour mettre en place un essai dans un autre pays, avec toute l'éthique et la paperasserie impliquées, et ensuite n'inscrire que 34 personnes. Ce n'est pas comme s'il s'agissait d'un essai sur une maladie rare, où vous devez attendre que les patients se présentent. Dans l'ensemble, ils ne comprenaient qu'une moyenne de 34 personnes de chaque hôpital, ce qui semble encore une fois un très petit nombre compte tenu de la taille normale du personnel d'un hôpital. La logique de ce choix et le risque important de biais de sélection me préoccupent.

L'hétérogénéité n'est généralement discutée que dans le cadre de méta-analyses, mais cet essai se démarque des ECR que j'ai examinés. Il est inhabituel que différents sites d'étude varient considérablement selon les caractéristiques de base, mais dans ce cas - en plus d'avoir des systèmes de santé radicalement différents - les différents sites avaient également des compositions différentes de types d'emploi, de sexe, de type d'emploi, de vaccination partielle et de séropositivité de base. Au Canada, ils n'ont soigné les patients COVID que pendant une moyenne de 60 minutes sur une semaine entière, alors que c'était plus de 400 minutes en Égypte. Par contre, les « procédures générant des aérosols » étaient beaucoup plus courantes au Canada. Bien qu'il s'agisse d'un essai unique, il pourrait s'agir d'un mélange de pommes et d'oranges. Je pense que cette hétérogénéité transparaît dans leur analyse secondaire par pays, où la taille de l'effet semble différer considérablement d'un pays à l'autre.

Les N95 sont plus beaux que les masques chirurgicaux dans tous les pays sauf l'Égypte. L'hétérogénéité clinique rend cela difficile à évaluer, mais vous pouvez imaginer de nombreuses raisons culturelles à de telles différences entre les pays. Peut-être que les N95 ont été utilisés plus souvent dans le groupe des masques chirurgicaux en Égypte. Peut-être que les travailleurs de la santé ont dû réutiliser les N95 en raison de pénuries. Peut-être que le processus d'ajustement du masque est différent. Peut-être que les barbes sont plus courantes, interférant avec l'ajustement du masque. Cette hétérogénéité clinique rend impossible de faire des déclarations définitives à partir de cette seule étude.

Il y a une différence clé qui pourrait expliquer le manque d'avantages en Égypte par rapport aux avantages relativement clairs au Canada : les taux de propagation communautaire. La partie égyptienne de l'étude s'est déroulée pendant omicron, et les travailleurs de la santé en Égypte ont eu en moyenne 45 expositions au COVID par semaine en dehors de l'hôpital. Les travailleurs canadiens n'ont été exposés qu'à 10 personnes, et ils l'ont été à une souche moins transmissible du virus. Il est donc tout à fait possible que tous les travailleurs de la santé en Égypte aient attrapé le COVID par propagation communautaire, alors que la propagation communautaire était suffisamment faible au Canada pour que la plupart des expositions se soient produites à l'hôpital, où les masques peuvent réellement aider.

Les conflits d'intérêts sont toujours importants à prendre en compte lors de l'évaluation d'une recherche. Il n'y a évidemment pas beaucoup de conflits financiers directs ici, mais il y a des conflits potentiels importants. Je ne connais aucun des détails juridiques, mais au début de la pandémie, les infirmières ontariennes se sont battues devant les tribunaux pour avoir le droit de porter des N95 et de traiter le COVID comme une menace aérienne. Ils ont perdu cette affaire, en grande partie parce que les médecins spécialistes des maladies infectieuses de tout l'Ontario - y compris de nombreux auteurs de cet article - ont signé des affidavits juridiques indiquant que le COVID n'est pas aéroporté et que les N95 ne doivent pas être utilisés systématiquement. L'auteur principal de cet article est également enregistré dans de nombreux endroits, minimisant les preuves que le COVID est aéroporté, ainsi que les méfaits supposés des N95, y compris la rétention de CO2 et la privation d'oxygène. Bien sûr, nous apportons tous nos propres préjugés à l'interprétation de toute science, mais sur la base de leurs actions au cours des 3 dernières années, de nombreux chercheurs ici semblent avoir un fort parti pris contre les N95. Et, bien sûr, il s'agit d'un essai sans insu, qui peut amplifier les biais existants.

À ce stade, il ne fait aucun doute que COVID est en suspension dans l'air. Nous devrions utiliser toutes les précautions les plus efficaces contre la propagation par voie aérienne. Malheureusement, cela semble être une énorme lacune dans la science médicale, et la plupart des gens semblent plus intéressés à se battre à ce sujet qu'à réellement générer de la science. Avant la prochaine pandémie, nous devrions vraiment avoir de meilleures informations, non seulement sur les N95, mais aussi sur les nombreuses autres options, telles que les respirateurs en élastomère et les PAPR.

Je pense que les preuves existantes suggèrent clairement (mais ne prouvent pas) que les N95 offrent plus de protection que les masques chirurgicaux contre les infections respiratoires, mais la différence absolue entre les deux sera toujours faible. Je ne pense pas que cette étude change grand-chose. Il est sous-alimenté, mais je pense qu'il montre probablement un petit avantage des N95. malgré de nombreuses sources de biais qui devraient limiter la taille de l'effet.

Cependant, nous ne devrions pas surestimer cet avantage. Les N95 ne sont pas des parachutes. (Même les parachutes peuvent ne pas être des parachutes). Les prestations varieront considérablement en fonction des taux communautaires de maladies respiratoires. Il n'y a pas de réponse unique. Il n'est pas du tout clair quand les avantages l'emportent sur les risques. Il n'est pas clair quand les avantages pourraient justifier les coûts. Pour un individu, l'avantage peut toujours être si faible qu'il est négligeable. Cependant, de petits avantages multipliés parmi plusieurs milliers de travailleurs de la santé pourraient être très importants, en particulier dans les systèmes déjà confrontés à des pénuries de travailleurs de la santé.

Personnellement, depuis décembre 2022, je porte toujours un N95 tout au long de mon quart de travail. Je ne le ferai pas éternellement, mais je pourrais l'adopter comme approche annuelle de la saison grippale (et des futures pandémies respiratoires). Je préférerais certainement revenir à un masque chirurgical, car les N95 plus serrés me donnent parfois des maux de tête et les impacts dermatologiques des N95 ne sont pas idéaux, mais les maladies respiratoires sont également misérables et je suis heureux de réduire mon risque de quelques pour cent chaque année.

Cette étude est un gâchis, et je ne pense pas que vous devriez en tirer beaucoup de conclusions. La meilleure supposition scientifique, basée sur cet ajout de cet essai à la littérature existante, est qu'il y a un petit avantage des N95 par rapport aux masques chirurgicaux pour prévenir la transmission des infections respiratoires, mais l'ampleur de cet avantage dépendra fortement du risque de base à un moment donné.

Les preuves suggèrent que les N95 sont meilleurs que les masques chirurgicaux

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Loeb M, Bartholomew A, Hashmi M, Tarhuni W, Hassany M, Youngster I, Somayaji R, Larios O, Kim J, Missaghi B, Vayalumkal JV, Mertz D, Chagla Z, Cividino M, Ali K, Mansour S, Castellucci LA, Frenette C, Parkes L, Downing M, Muller M, Glavin V, Newton J, Hookoom R, Leis JA, Kinross J, Smith S, Borhan S, Singh P, Pullenayegum E, Conly J.Masques médicaux versus respirateurs N95 pour prévenir le COVID-19 chez les travailleurs de la santé : un essai randomisé. Ann Stagiaire Med. 29 novembre 2022. doi : 10.7326/M22-1966. Epub avant impression. PMID : 36442064